После одного из спектаклей драмкружка Пуговкина заметил Заслуженный деятель искусств РСФСР режиссёр Ф. Н. Каверин, который возглавлял тогда Московский драматический театр, и пригласил его в профессиональный театр. Так, с 16 лет Михаил Пуговкин попал в Московский драматический театр на Сретенке, где работал с 1939 по 1941 год артистом вспомогательного состава.
В 1940 году семнадцатилетнего Пуговкина заметил известный кинорежиссёр Григорий Львович Рошаль и пригласил сняться в картине «Дело Артамоновых». Это был дебют Пуговкина в кино. Пуговкину досталась крошечная роль купца Степаши Барского, который пытается переплясать главного героя на свадьбе.
Съемка этого эпизода закончилась 22 июня 1941 года, в первый день войны. А через два дня, прибавив год, Михаил Пуговкин ушёл добровольцем на фронт. Служил в стрелковом полку № 1147 разведчиком. В октябре 1942 года был тяжело ранен в ногу под Ворошиловградом и был комиссован с фронта. Награжден орденом Отечественной войны II степени.
В 1943 году работал в Русском драматическом театре, где главным режиссёром был Народный артист РСФСР Н. М. Горчаков. Там Пуговкин сыграл первую в своей жизни главную роль Петра Огонькова в пьесе «Москвичка».
24 сентября 1943 года Михаил Пуговкин отправился проходить конкурсные испытания Школу-студию при МХАТе.
Михаил Пуговкин не имея образования (закончил в свое время три класса сельской школы) был принят на курс великого Ивана Михайловича Москвина и стал его любимым учеником.
На втором курсе Михаил Пуговкин не смог сдать зачёты по марксизму, истории, и по французскому языку, вследствие чего был временно отчислен из Школы-студии. В 1944 году военкоматом был призван на военную службу во Второе Горьковское танковое училище. Начальник училища генерал Раевский Фёдор Николаевич, который любил искусство, назначил Михаила Пуговкина ответственным за самодеятельность училища, и благодаря этому Пуговкин вернулся в Школу-студию МХАТ.
После учёбы в Школе-студии МХАТ (1945—47 гг.) Пуговкин уехал в театр Северного флота города Мурманска всего на один сезон, где удачно сыграл четыре роли.
С 1948 по 1949 год один сезон Пуговкин работал в Вильнюсском театре русской драмы.
Затем Пуговкин возвращается в Москву, где показывается сразу в трех театрах, но решает остаться служить в театре Ленинского комсомола, где был главным режиссёром И. Берсенев, который знал его по студенческим работам. В В это время Пуговкин уже постоянно снимался в кино.
Популярность в кино пришла после кинофильмов «Солдат Иван Бровкин», Дело «Пёстрых», «Земля и люди», «Девушка с гитарой».
Проработав в Театре Ленинского комсомола восемь лет (1949—58гг.), Пуговкин твердо решает посвятить свое творчество кинематографу, и в 1960 году окончательно оставляет ради кино театр.
С 1960 по 1978 год Пуговкин работает киноактёром при студии «Мосфильм», потом с 1978 по 1991 год — киноактёром студии им. М.Горького, много снимается в кинофильмах и постоянно ездил по стране с творческими встречами со зрителями. Роли Пуговкина за это время самые разные: бюрократы, подхалимы, взяточники, очковтиратели и всякого рода приспособленцы.
Лучшим временем своего творчества актёр считает работу у Леонида Гайдая (шесть фильмов подряд), Андрея Тутышкина «Свадьба в Малиновке» и «Шельменко-денщик», а также у великого сказочника Александра Роу (четыре роли королей и царей).
Актёр также снялся более чем в десяти киножурналах «Фитиль» и в нескольких детских журналах «Ералаш».
В июле 1991 году Михаил Пуговкин переехал на постоянное место жительства в Крым в город Ялту, где организовал Центр Михаила Пуговкина, ездил на выступления и творческие встречи в здравницы Крыма. В 1999 году вернулся в Москву, работает в собственном «Киноцентре Михаила Пуговкина» в Сокольниках.
В 2006 году участвовал в создании книги «Автограф века». Собственноручно поставил свой автограф в каждом экземпляре этой книги, вышедшей тиражом 250 экземпляров.
За годы творческой карьеры актёр снялся в 101 кинофильме.