Группа биологов из Университета Саскачевана (Канада) расшифровала естественный механизм синтеза каннабиноидов – специфически активных биокомпонентов конопли, из-за которых выращивание этого полезного растения строго регламентировано в большинстве стран мира с целью предотвращения распространения наркотиков. Открытие позволит получать сорта медицинской конопли, предназначенные для производства лекарств, а также ценные промышленные сорта для производства лубяных волокон, которые вообще не вырабатывают каннабиноиды.
Расшифрованный механизм синтеза каннабиноидов оказался довольно необычным. Как выяснилось, в нем участвуют два специфических энзима – гексанол-CoA синтетаза и циклаза оливетоловой кислоты, которые, как отмечают авторы статьи, ранее нигде не встречались в естественных условиях.
Примечательно, что органические соединения на основе оливетола (5-пентил-1,3-бензенедиола) вырабатываются некоторыми мхами и используются в качестве прекурсора для производства искусственного тетрагидроканнабинола. Так, реакции с участием оливетола были давно описаны легендарным американским биохимиком Александром Шульгиным в его книге «PiHKAL» (кстати, запрещенной Госнаркоконтролем, усмотревшей в ней пропаганду наркотиков).
Теперь реакция с участием оливетолсодержащего фермента обнаружена, так сказать, и в естественных условиях. «То, что делает конопля, можно схематически описать так: она берет редкую разновидность жирной кислоты на основе простой цепочки из всего шести атомов углерода и использует ее как строительный блок для синтеза более комплексных молекул с помощью энзимов», – объясняет Джон Пэйдж, професор биологии Университета Саскачевана и руководитель исследования.
Циклазу оливетоловой кислоты (OAC) открыл в конопле аспирант Пэйджа Стив Гань. Другой его аспирант, Джейк Стаут, открыл второй ключевой фермент – гексанол-CoA синтетазу.
Собственно каннабиноиды, такие как дельта-9-тетрагидроканнабинол, синтезируются в соцветиях конопли внутри трихом – своеобразных растительных желез из тончайших волосков, образованных клетками эпидермы.
Изолировав клетки трихом, биологи составили каталог генов, участвующих в синтезе этого соединения, а также описали молекулярный сценарий, по которому он происходит.
Интересно, что по своей структуре обнаруженная в конопле циклаза оливетоловой кислоты сходна с поликетидными циклазами – ферментами, которые синтезируют бактерии семейства стрептомицетовых (стрептомицин, второй антибиотик, открытый после пенициллина, был выделен Зельманом Ваксманом, получившим за это Нобелевскую премию, именно из их культуры). Возможно, что сходный у растений и бактерий механизм биосинтеза поликетидов эволюционировал параллельно, но версия горизонтального переноса генов между бактериями и предками современных растений здесь также не исключена, тем более что оливетолсодержащие ферменты обнаружены также и у мхов.
Используя это сходство, группа Пэйджа решила поэкспериментировать и попробовала синтезировать оливетоловую кислоту с помощью генномодифицированных дрожжей. Опыт увенчался успехом: дрожжи начали синтезировать оливетоловую кислоту – ключевой промежуточный компонент в синтезе каннабиноидов.
«Теперь, зная этот механизм, мы сможем синтезировать каннабиноиды с помощью микроорганизмов, что станет хорошей альтернативой их искусственному синтезу, который используется в фармацевтической промышленности, и решит главную проблему, препятствующую широкой культивации посевной конопли», – резюмирует Пэйдж.
Всего описано 100 разновидностей каннабиноидов, из которых лишь некоторые используются в медицинских целях. Особую ценность для фармацевтов представляют тетрагидроканнабинол и каннабидиол, имеющие широкий спектр действия – от стимулирующего аппетит и анальгетического до психоактивного. Именно благодаря последнему конопля практически полностью исчезла с фермерских полей Европы и Америки, так как даже те растения, которые выращены в северных широтах, могут использоваться для экстракции наркотических веществ.
Теперь, когда естественный механизм синтеза каннабиноидов разгадан, селекционеры смогут вывести генно-модифицрованные сорта конопли, в которых содержание каннабиноидов будет настолько маленьким, что использовать их по «неправильному» назначению окажется экономически невыгодным. Впрочем, не исключено, что, используя те же методы генной инженерии и клеточной молекулярной биологии, поклонники тетрагидроканнабинола переключат свое внимание на бактерии и дрожжи.