Раковые клетки лишились спасителя

Белок под названием MTH1 работает исключительно в раковых клетках, помогая им выживать. А именно преодолевать оксидативный стресс, который происходит в клетках с образованием активных форм кислорода. Эти молекулы, несущие неспаренный электрон, активно реагируют с другими молекулами. В частности, они присоединяются к нуклеотидам, «кирпичикам», из которых состоит ДНК. При делении клеток молекула ДНК удваивается, при этом двойная цепь расплетается, и на каждой одинарной цепи по принципу комплементарности из нуклеотидов строится парная цепочка. Если при построении этой парной цепочки в качестве строительного материала будут использованы оксидированные нуклеотиды, в дальнейшем это приведет к фатальным разрывам ДНК и к гибели клетки.

Роль белка MTH1 заключается в «санации» — он отлавливает оксидированные нуклеотиды при приближении их к месту сборки молекулы ДНК и не допускает их включения в состав молекулы. Так, с его помощью раковая клетка избегает фатального разрушения ДНК и гибели.

Чтобы убить раковую опухоль, ученые предложили ингибиторы белка MTH1, которые подавляют его активность и лишают раковые клетки защиты.

В последнее время развитие средств лечения рака шло в направлении таргетной терапии, направленной на специфические генетические мутации, возникающие в раковых клетках. Но раковая опухоль продолжает изменяться, и появляются новые мутации, на которые данное лекарство уже не действует. Развивается резистентность (устойчивость) опухоли.

В отличие от этого, ингибиторы MTH1 действуют в любых раковых клетках, независимо от мутаций, которые в них происходят. Поэтому, как полагают ученые, к таким лекарствам не возникнет резистентности.

Этому открытию предшествовали фундаментальные исследования, которые выяснили специфическую роль белка MTH1 в раковых клетках. Нормальные клетки не нуждаются в работе MTH1, они имеют другой регуляторный механизм для отбраковки поврежденных нуклеотидов.

«Концепция строится на том, что раковые клетки имеют измененный метаболизм, который заключается в блокировке доступа оксидированных нуклеотидов к ДНК, — объясняет Томас Хелдэй, профессор Каролинского института, руководитель исследования. — MTH1 не допускает оксидированные нуклеотиды в ДНК, тем самым препятствуя оксидативному повреждению ДНК. Это позволяет раковым клеткам беспрепятственно делиться и размножаться. Ингибиторы MTH1 блокируют его деятельность, и раковые клетки погибают. Открытие этого специфического для раковых клеток механизма открывает новый путь к лечению рака».

Для того чтобы новая концепция стала применима в клинике, ученые разработали мультидисциплинарную стратегию для коллаборации пяти шведских университетов.

Они создали мощный ингибитор MTH1, который селективно убивает раковые клетки в опухоли, и протестировали его на клетках меланомы, удаленной у пациента.

«Когда мы увидели, что опухоль, взятая от одного из пациентов с меланомой, устойчивой ко всем применяемым ранее препаратам, стала погибать, мы были невероятно счастливы, — говорит хирург Роджер Олофссон Бадж. — Это настоящий прорыв».

Тем не менее до клинических испытаний новых лекарственных препаратов предстоит много работы. Ученые надеются, что клинические испытания будут возможны через год или два.

Во второй статье, опубликованной в этом же выпуске Nature, шведские исследователи в сотрудничестве с австрийскими и британскими коллегами показали, что уже известные лекарственные средства для борьбы с раком тоже ингибируют MTH1. Этот факт не был известен ранее.

«То, что существующие противораковые средства ингибируют MTH1, подтверждает, что наша концепция работает, — подчеркивает Томас Хелдэй. — Теперь, когда мы понимаем механизм, наша задача — создать более селективные ингибиторы».

Авторы исследования еще до публикации послали созданные ими селективные ингибиторы MTH1 в несколько научных центров разных стран для независимой проверки на эффективность.