В Карлсруэ Теллера заинтересовала физика, а особенно новая теория квантовой механики. В 1928 году молодой инженер-химик перевелся в Мюнхенский университет, чтобы удовлетворить свой интерес в этой области. В Мюнхене с Теллером произошло несчастье: в автомобильной катастрофе он потерял правую ступню. Оправившись от травмы и научившись ходить на протезе, он перевелся в Лейпцигский университет, где учился вместе с Вернером Хайзенбергом. В 1930 году Теллер получил докторскую степень по физике и начал работать консультантом-исследователем в Гёттингенском университете. Его первая опубликованная книга «Молекулярный ион водорода» стала научным трудом, на который до сих пор опираются ученые, занимающиеся молекулярной физикой.
Возможно, Теллер надолго остался бы в Германии, но помешали политические события – к власти Адольф Гитлер. В 1934 году при содействии передовых ученых-физиков Теллеру удалось эмигрировать в Данию. Там он стал работать в Институте теоретической физики, в котором знаменитый Нильс Бор возглавлял команду молодых ученых, пытавшихся раскрыть секреты атома. В том же году Теллер женился на Августе Харкани.
В институте Бора Теллер познакомился с русским физиком Георгием Гамовым, который тоже был политическим беженцем. Через год пути Гамова и Теллера разошлись. Гамов поехал работать в Университет Джорджа Вашингтона в Вашингтоне, а Теллер – в Англию. Он проработал некоторое время в Лондонском университете, но не прошло и года, как получил приглашение от Гамова работать вместе с ним в Вашингтоне. Теллер с благодарностью принял предложение и в 1935 году приехал в Соединенные Штаты. В 1941 году он получил американское гражданство. В Вашингтоне Теллер и Гамов тесно сотрудничали и сформулировали так называемые правила Гамова–Теллера – важные, но понятные лишь специалистам.
Только жизнь Телера наладилась, как в его судьбу вновь вмешались события в Европе. В гитлеровской Германии развитие атомной физики шло медленно, но к 1939 году немецкие ученые открыли явление ядерного деления. Теоретически стало возможным расщеплять атом, в результате чего освобождалась энергия в виде тепла. Теллеру и другим физикам стало ясно, что самая разрушительная сила, когда-либо известная человеку, может попасть в руки нацистов. Их опасения усиливались еще и из-за того, что немецкая ядерная программа возглавлялась самим Хайзенбергом.
Друг Теллера Лео Шилард попросил Альберта Эйнштейна обратить на эту опасность внимание президента Франклина Рузвельта. Рузвельт обратился к научной общественности с призывом мобилизовать свои силы в защиту свободы. В 1941 году Теллер начал работать вместе с американскими физиками над сверхсекретным «Манхэттенским проектом». Их миссия заключалась в том, чтобы создать атомную бомбу раньше, чем это сделают немцы. После предварительной работы с Энрико Ферми в Чикаго и с Робертом Оппенгеймером в Беркли, Теллер начал работать в секретной лаборатории в Лос-Аламосе (штат Нью-Мексико). Здесь под руководством Оппенгеймера была создана первая атомная бомба.
Уже в 1940 году Теллер рассматривал возможность использования активного тепла, генерируемого ядерным делением, для приведения в действие процесса, называемого синтезом или слиянием ядер, что является более взрывоопасным явлением, нежели расщепление ядра. Теллер надеялся, что в Лос-Аламосе будут активно изучаться оба эти явления. Но создание даже простейшего устройства по расщеплению оказалось таким сложным, что исследование синтеза ядер было прекращено. Теллер был глубоко разочарован.
Тем не менее, именно Эдвард внес наибольший вклад в разработку атомной бомбы. С самого начала некоторые ученые опасались, что неконтролируемая ядерная реакция, которой будет обладать разрабатываемая бомба, распространяется неограниченно и может уничтожить всю планету. Однако вычисления Теллера убедили команду, что ядерный взрыв, даже будучи невероятно мощным, способен уничтожить лишь ограниченную территорию.
В 1945 году атомная бомба была успешно протестирована в Аламагордо (штат Нью-Мексико). Когда Германия сдалась, ее проект был еще далек от завершения. Через несколько месяцев после первого испытания американские бомбы были сброшены на японские города Хиросиму и Нагасаки. Япония сдалась, и война была окончена. После окончания войны Теллер снова попытался убедить своих начальников в Лос-Аламосе продолжить исследование синтеза ядер и создать термоядерное оружие, гораздо более мощное, чем бомбы, сброшенные на Японию. Однако эта попытка оказалась безуспешной.
Когда Советский Союз испытал свою собственную атомную бомбу, президент Гарри Трумэн распорядился, чтобы лаборатория в Лос-Аламосе начала работу над новым оружием, и в 1952 году первая водородная бомба была успешно взорвана в Тихом океане. В отличие от Теллера, Оппенгеймер и многие другие ветераны «Манхэттенского проекта» не желали продолжать работу над супероружием. Между двумя фракциями ученых-атомщиков произошел разрыв.
Теллер понял, что ученые в Лос-Аламосе были слишком недоверчивы в отношении развития следующего поколения ядерного оружия, и что ему требуется независимая лаборатория. Он решительно стал убеждать Конгресс и вооруженные силы создать вторую лабораторию по термоядерным исследованиям. В ответ на его требования Комиссия атомной энергетики открыла в северной Калифорнии лабораторию Ливермор. Сначала Теллер работал там консультантом, затем помощником директора и, наконец, директором.
В течение многих лет Эдвард честно продолжал укреплять национальную безопасность Штатов. В 70-х годах он попал в газеты, развивая идеи разработки ядерного синтеза как альтернативу другим видам энергии, а в 80-х о нем снова писали, когда он выступал за разработку стратегической ракетной системы обороны. Он написал более дюжины книг, в основном об атомной энергии и о вопросах обороны. С 1975 года Теллер возглавлял научную группу в Институте Гувера по вопросам изучения войны, революции и мира при Стэнфордском университете.